陳國(guó)強(qiáng)，973“合成生物學(xué)”項(xiàng)目首席科學(xué)家、教育部長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授，現(xiàn)為清華大學(xué)教授、合成與系統(tǒng)生物學(xué)中心主任。
18世紀(jì)末的英國(guó)，機(jī)械生產(chǎn)開(kāi)始替代手工制造，人類開(kāi)始了漫長(zhǎng)的工業(yè)制造迭代。穿越三個(gè)世紀(jì)的進(jìn)化，生物制造開(kāi)始萌芽。以菌種、細(xì)胞、酶等生命體為載體，利用其生理代謝機(jī)能或催化功能，通過(guò)工業(yè)發(fā)酵工藝規(guī)?；a(chǎn)人類所需的化學(xué)品和高分子材料、燃料和藥品，生物制造正在以指數(shù)倍繁殖的速度，逐漸將工業(yè)的轟鳴聲掩入時(shí)代。
清華大學(xué)陳國(guó)強(qiáng)教授在可降解的PHA生物材料研發(fā)上摸索了三十余年，以成功發(fā)現(xiàn)高效工業(yè)菌種嗜鹽菌，并以合成生物學(xué)的方式對(duì)其研究開(kāi)發(fā)，生產(chǎn)多種PHA（聚羥基脂肪酸酯）和其他小分子化合物的成果，榮獲2023年度國(guó)際代謝工程獎(jiǎng)（IMES Award），成為了獲得該榮譽(yù)的首位中國(guó)大陸科學(xué)家。
作為生物制造2.0的推動(dòng)者，陳國(guó)強(qiáng)提出的“下一代工業(yè)生物技術(shù)（NGIB）”已被業(yè)界廣泛采用并應(yīng)用。NGIB選用的底層細(xì)胞是從新疆艾丁湖中篩選得到的嗜鹽菌，顧名思義，屬于極端微生物中的一種，因其能存活于高滲透壓鹽湖及酸堿條件完全失調(diào)的嚴(yán)峻自然環(huán)境，嗜鹽菌相較于大腸桿菌等傳統(tǒng)微生物底盤，有更加出色的皮抗染菌發(fā)酵生長(zhǎng)能力。
這是由于，多數(shù)嗜鹽菌同時(shí)具有嗜堿性和嗜鹽性以及在此條件下高速生長(zhǎng)的能力，參照同屬于極端微生物中的嗜酸菌和嗜堿菌，兩者生長(zhǎng)環(huán)境中堿性pH值快速生長(zhǎng)使其具有較強(qiáng)的抗污染能力。其中，嗜酸菌由于其特殊的耐酸適應(yīng)機(jī)制，也被視為天然的有機(jī)酸生產(chǎn)底盤；嗜堿菌則憑借其耐堿適應(yīng)機(jī)制被應(yīng)用于生產(chǎn)多種化學(xué)品和生物燃料，包括利用乙酸、乙醇、乳酸、氫氣以及甲烷為原料等。
這樣的特質(zhì)為嗜鹽菌防止微生物污染提供了雙重屏障。耐受極端pH的嗜鹽菌能夠通過(guò)特殊的機(jī)制維持細(xì)胞質(zhì)穩(wěn)態(tài)、避免胞內(nèi)蛋白質(zhì)變性，這種特性是大多數(shù)其他常見(jiàn)微生物所不具備的。與此同時(shí)，相比于利用傳統(tǒng)微生物底盤的工業(yè)生物技術(shù)（CIB），如大腸桿菌等，基于嗜鹽菌的NGIB無(wú)需滅菌，生產(chǎn)過(guò)程可以開(kāi)放和連續(xù)化，降低能源和淡水消耗，且降低生物制造的復(fù)雜性和設(shè)備的制造成本。
也因此，對(duì)嗜鹽菌的進(jìn)一步研究有利于開(kāi)發(fā)新型PJHA材料、酶、蛋白、燃料、藥物和化學(xué)小分子生產(chǎn)平臺(tái)，助推其成為下一代工業(yè)生物技術(shù)潛在的底盤細(xì)胞。
圖：陳國(guó)強(qiáng)向記者展示菌種培養(yǎng)皿
圖源：陶薇攝于北京
而嗜鹽菌的“發(fā)現(xiàn)”也頗具戲劇性。自80年代開(kāi)始做PHA研究的陳國(guó)強(qiáng)，即便探索出了可行的PHA規(guī)?；a(chǎn)方法，也因制造成本、生產(chǎn)流程的復(fù)雜性等因素，難以擴(kuò)大實(shí)際生產(chǎn)和應(yīng)用范圍。其中，生物制造成本居高不下的重要原因之一包括反應(yīng)過(guò)程消耗大量淡水和能量，過(guò)程復(fù)雜卻不穩(wěn)定，染菌率高；而以海水代替淡水，又需要找到合適的生產(chǎn)菌種。
2003年，陳國(guó)強(qiáng)團(tuán)隊(duì)從新疆大學(xué)的古麗老師處得知新疆有一個(gè)內(nèi)陸咸水湖——艾丁湖。在這個(gè)世界最酷熱、最干燥的地區(qū)之一，歷經(jīng)兩年的實(shí)地考察和篩選，陳國(guó)強(qiáng)團(tuán)隊(duì)終于成功篩選出適應(yīng)力最強(qiáng)的工業(yè)微生物菌株，也就是嗜鹽菌。陳國(guó)強(qiáng)團(tuán)隊(duì)對(duì)嗜鹽菌進(jìn)行多年的代謝工程以及合成生物學(xué)改造，下一代工業(yè)生物技術(shù)（NGIB）是基于嗜鹽微生物的節(jié)能節(jié)水的連續(xù)無(wú)滅菌開(kāi)放式工業(yè)發(fā)酵工藝，能大幅度降低生產(chǎn)成本，更推動(dòng)了PHA材料的低成本規(guī)?；a(chǎn)。
和團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)年的研究有了積累，陳國(guó)強(qiáng)已在如Chemical Reviews、Chemical Society Reviews、Science、Advanced Materials、Advanced Science、Nucleic Acids Research、Nature Communications、Trends in Biotechnology、Biomaterials、Metabolic Engineering 和 Current Opinions in Biotechnology 等國(guó)際學(xué)術(shù)期刊上共發(fā)表微生物技術(shù)和生物材料相關(guān)論文400多篇，Web of Sciences記錄論文被引用三萬(wàn)多次（H指數(shù)為87）（Google Scholar引用四萬(wàn)多次，H指數(shù)100），并已經(jīng)獲得授權(quán)專利50多項(xiàng)，以及50個(gè)公開(kāi)專利。
“強(qiáng)大”的合成生物學(xué)改造：基于底層細(xì)胞進(jìn)行App式工具開(kāi)發(fā)
染菌問(wèn)題隨著嗜鹽菌的發(fā)現(xiàn)而有了眉目，而要令嗜鹽菌更適用于大規(guī)模生物制造，還需對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步合成生物學(xué)改造。
提及改造過(guò)程，陳國(guó)強(qiáng)以App開(kāi)發(fā)為例，比喻了對(duì)嗜鹽菌的合成生物學(xué)改造過(guò)程。嗜鹽菌各種改造技術(shù)和方法就像是智能手機(jī)上的App，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)合成生物學(xué)的手段，為其編寫了全新的“代碼”（代謝通路），以便能夠生成特定的產(chǎn)物，例如生物塑料PHA。其中，編寫代碼的過(guò)程就是設(shè)計(jì)一個(gè)“生物塑料合成”程序，并巧妙地將其植入到微生物中。
在這個(gè)過(guò)程中，如果嗜鹽菌不遵循指令，不執(zhí)行生產(chǎn)生物塑料的任務(wù)，研究團(tuán)隊(duì)就能像管理App的程序員一樣，通過(guò)設(shè)計(jì)好的機(jī)制來(lái)確保其必須完成任務(wù)，否則就會(huì)面臨“生存的挑戰(zhàn)”——就像用戶如果不希望智能手機(jī)上的App運(yùn)行，可以選擇關(guān)閉或是直接卸載。
因此，嗜鹽菌在這樣的改造下，變得像是一個(gè)高度定制化的生產(chǎn)工具，專門為研究團(tuán)隊(duì)執(zhí)行特定的任務(wù)。微生物內(nèi)部的代謝通路被精心編輯后，就如同手機(jī)用戶下載并設(shè)置了一個(gè)個(gè)功能各異的App，讓其能夠完成從合成生物塑料到各種其他生物產(chǎn)品的多樣化任務(wù)。據(jù)陳國(guó)強(qiáng)介紹，其速度能達(dá)到半年合成50多種代謝產(chǎn)物。
陳國(guó)強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在論文中指出，團(tuán)隊(duì)是從基因工程和代謝工程角度優(yōu)化提高現(xiàn)有的生物制造效率的?；蚬こ碳夹g(shù)為極端微生物的表達(dá)調(diào)控奠定了基礎(chǔ)，具體方法包括基因表達(dá)元件、基因編輯技術(shù)以及基因工程方法，其中，多個(gè)基因組編輯技術(shù)已在下一代工業(yè)技術(shù)底盤嗜鹽菌 Halomonas TD01和眾多極端微生物中得到廣泛研究。
而陳國(guó)強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的改造工作，就包括重構(gòu)Halomonas底盤細(xì)胞底物代謝途徑，使能利用多種底物。此外，還有啟動(dòng)子工程和血紅蛋白的配置以及新型攪拌發(fā)酵罐，使利用氧氣效率大幅提升；重編群體效應(yīng)代謝通路、形態(tài)學(xué)工程，改變細(xì)菌的生長(zhǎng)方式、改造嗜鹽菌的表面電荷，使細(xì)菌自凝絮，有利于連續(xù)發(fā)酵和菌分離；開(kāi)放式的發(fā)酵減少了工藝流程和設(shè)備的復(fù)雜性等，目前該菌株已連續(xù)超過(guò)40代迭代。
圖：陳國(guó)強(qiáng)的辦公室中陳列多種新材料制成產(chǎn)品
圖源：陶薇攝于北京
2021年10月，陳國(guó)強(qiáng)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)完成200噸發(fā)酵罐的PHA開(kāi)放生產(chǎn)。利用得到的PHA，團(tuán)隊(duì)與多個(gè)兄弟單位合作，成功制成纖維紡織品、可降解農(nóng)膜、管材、3D打印材料、醫(yī)用無(wú)紡布以及發(fā)光材料等。
不僅如此，在非糧碳源的利用上，陳國(guó)強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)也屢屢斬獲突破。經(jīng)過(guò)改造后的嗜鹽菌，可以利用秸稈糖、餐廚廢料、廢糖蜜、廢工業(yè)乙酸等原料來(lái)合成PHA材料，為農(nóng)業(yè)廢棄秸稈的高值利用儲(chǔ)備了先進(jìn)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了非糧碳源生產(chǎn)。
值得一提的是，2023 年 1 月，工信部等六部門印發(fā)《加快非糧生物基材料創(chuàng)新發(fā)展三年行動(dòng)方案》，提出到 2025 年非糧生物質(zhì)原料利用和應(yīng)用技術(shù)基本成熟，部分非糧生物基產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力與化石基產(chǎn)品相當(dāng)，高質(zhì)量、可持續(xù)的供給和消費(fèi)體系初步建立。
而生物質(zhì)資源利用根據(jù)原材料和利用方式的區(qū)別，可以劃分為三個(gè)代際技術(shù)迭代。首先是現(xiàn)階段的主要原料，以糧食作物、淀粉為主，但存在突出的“與糧爭(zhēng)地”、“與民爭(zhēng)糧”問(wèn)題；第二階段的以非糧類產(chǎn)物、木質(zhì)纖維素、有機(jī)生活垃圾等替代傳統(tǒng)碳源，但效率和產(chǎn)出都較低。而以無(wú)機(jī)碳源為原料，需要特殊菌種開(kāi)發(fā)，對(duì)光合作用的機(jī)制研究待深入，尚待大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化。
不過(guò)，以非糧生物質(zhì)為開(kāi)發(fā)核心的產(chǎn)業(yè)，通過(guò)不斷迭代開(kāi)發(fā)，技術(shù)積累已基本完備，將秸稈轉(zhuǎn)化用于較高價(jià)值產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，成為開(kāi)啟非糧生物質(zhì)大規(guī)模商業(yè)應(yīng)用的關(guān)鍵技術(shù)。據(jù)陳國(guó)強(qiáng)介紹，PHA的碳轉(zhuǎn)化率不高，抬升了制造成本，現(xiàn)在通過(guò)合成生物學(xué)的辦法，試圖提高PHA的轉(zhuǎn)化率，下一步研發(fā)的重點(diǎn)，即把二氧化碳固定下來(lái)轉(zhuǎn)化為PHA。
多方聯(lián)手+“定制化”合作模式探索量產(chǎn)之路
2022年11月24日，清華大學(xué)轉(zhuǎn)化“下一代工業(yè)生物技術(shù)”創(chuàng)辦的合成生物公司“微構(gòu)工場(chǎng)”與安琪酵母（600298.SH）的合資公司“湖北微琪生物”宣布完成萬(wàn)噸級(jí)產(chǎn)線的前期生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，首批PHA產(chǎn)品正式下線，即將發(fā)往海內(nèi)外市場(chǎng)。彼時(shí)，雙方認(rèn)為當(dāng)年內(nèi)能實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)5000噸供應(yīng)市場(chǎng)，微構(gòu)工場(chǎng)和安琪酵母將利用各自的資源和渠道拓展產(chǎn)品銷售。
據(jù)微琪生物介紹，該項(xiàng)目建成后，基地將成為中國(guó)第一、全球第三大的PHA生產(chǎn)基地，位列日本Kaneka和美國(guó)Danimer Scientific之后。該基地將是世界上能夠生產(chǎn)PHA類型最多的產(chǎn)線，率先量產(chǎn)的產(chǎn)線將生產(chǎn)PHA、PHB和P34HB等混合出的數(shù)十種材料。
事實(shí)上，在PHA的量產(chǎn)探索中，微構(gòu)工廠面臨的挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存。傳統(tǒng)大型企業(yè)往往追求規(guī)模效益，如酵母等產(chǎn)品的生產(chǎn)已趨近全球產(chǎn)量上限，約為25萬(wàn)噸，顯示出市場(chǎng)可能的飽和度。同樣，醫(yī)藥行業(yè)中的某些產(chǎn)品也面臨類似的天花板效應(yīng)。陳國(guó)強(qiáng)指出，團(tuán)隊(duì)尋找的正是那些沒(méi)有產(chǎn)量限制、能夠持續(xù)擴(kuò)展的領(lǐng)域，如新材料與生物燃料，它們的需求隨著消耗而不斷增長(zhǎng)，理論上不存在生產(chǎn)上限。與此同時(shí)，在追求規(guī)模化與成本效益的過(guò)程中，“物美價(jià)廉”是打開(kāi)市場(chǎng)無(wú)限可能性的關(guān)鍵。當(dāng)產(chǎn)品足夠經(jīng)濟(jì)高效時(shí)，其產(chǎn)量便不再受傳統(tǒng)限制。
量產(chǎn)之路的探索離不開(kāi)積極合作。2024年初，微構(gòu)工場(chǎng)與伊犁川寧生物技術(shù)股份有限公司（下稱川寧生物）達(dá)成戰(zhàn)略合作，雙方將共同出資設(shè)立合資公司，重點(diǎn)推動(dòng)PHA的產(chǎn)業(yè)化，雙方將率先開(kāi)啟PHA產(chǎn)能合作，利用川寧生物現(xiàn)有產(chǎn)線進(jìn)行PHA的生產(chǎn)，向全球客戶提供不低于2000噸/年的高職值PHA原料，以滿足市場(chǎng)需求。
宜昌作為微構(gòu)工廠另一重要生產(chǎn)基地，也因其優(yōu)越的生產(chǎn)要素和便捷的物流條件，提供了發(fā)展空間。2023年6月3日，位于湖北宜昌的微構(gòu)工場(chǎng)年產(chǎn)3萬(wàn)噸合成生物PHA可降解材料綠色智能制造項(xiàng)目正式啟動(dòng)動(dòng)工。這是微構(gòu)工場(chǎng)創(chuàng)新發(fā)展路上的又一里程碑，標(biāo)志著微構(gòu)工場(chǎng)再次實(shí)現(xiàn)了從科研成果到產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化全鏈條的突破，合成生物“智造”能力邁入全新階段。
陳國(guó)強(qiáng)還提到，微構(gòu)工廠尤為重視與下游客戶的深度合作，并采取一種“定制化”的合作模式，即在合作企業(yè)附近建立生產(chǎn)基地，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的即時(shí)供應(yīng)，從而大幅降低運(yùn)輸成本，提高整體運(yùn)營(yíng)效率，以求在環(huán)保、地膜、包材等方向上尋找突破。
圖：陳國(guó)強(qiáng)向記者展示新材料制成的膜產(chǎn)品
圖源：陶薇攝于北京
“針對(duì)新材料的應(yīng)用，我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。即便我們成功研發(fā)出新材料，下游客戶往往對(duì)其應(yīng)用場(chǎng)景一無(wú)所知。因此，我們組建了一支專業(yè)的材料應(yīng)用團(tuán)隊(duì)，通過(guò)示范項(xiàng)目（demonstration）和模板展示，幫助客戶理解并采納這些新材料。”
目前，微構(gòu)工廠已能夠開(kāi)發(fā)出符合品牌SDG（可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)）承諾的減碳減排、環(huán)保材料，以及針對(duì)農(nóng)業(yè)地膜等特定需求的可降解材料。這些材料不僅性能優(yōu)越，還能根據(jù)使用周期調(diào)整性狀，滿足多樣化的市場(chǎng)需求。
工業(yè)制造發(fā)展三個(gè)世紀(jì)至今，已歷經(jīng)三次革命。自20世紀(jì)四五十年代以來(lái)，在原子能、電子計(jì)算機(jī)、微電子技術(shù)、航天技術(shù)、分子生物學(xué)和遺傳工程等領(lǐng)域的爆破之聲在進(jìn)入新時(shí)代之后持續(xù)回響。
第四次工業(yè)革命以系統(tǒng)科學(xué)的興起到合成與系統(tǒng)生物科學(xué)的形成為標(biāo)志，形成系統(tǒng)生物科學(xué)與技術(shù)體系，包括系統(tǒng)生物學(xué)與合成生物學(xué)、系統(tǒng)遺傳學(xué)與系統(tǒng)生物工程、系統(tǒng)醫(yī)學(xué)與系統(tǒng)生物技術(shù)等學(xué)科體系，將導(dǎo)致的是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、生物工業(yè)的產(chǎn)業(yè)革命。
陳國(guó)強(qiáng)的研究始于系統(tǒng)生物科學(xué)正式破土前夜，在摸索近40年后終于實(shí)現(xiàn)持續(xù)突破。在合成生物學(xué)和“下一代工業(yè)生物技術(shù)”制造PHA生物塑料的道路上，陳國(guó)強(qiáng)團(tuán)隊(duì)使我國(guó)處于世界領(lǐng)先的水平。
圖：陳國(guó)強(qiáng)暢聊科研的魅力在于它永無(wú)止境的探索
圖源：陶薇攝于北京
對(duì)于自己投入了半生的科研生涯，陳國(guó)強(qiáng)說(shuō)：“科研的魅力在于它永無(wú)止境的探索，你總是覺(jué)得前方有新的領(lǐng)域等待發(fā)掘，即便已有的成果已相當(dāng)不錯(cuò)，但總能發(fā)現(xiàn)還有更優(yōu)化的空間。這種不斷前行的過(guò)程，讓科研充滿了新鮮感?！?/strong>
